ZNS-Infektionen/Nosokomiale Ventrikulitis und Meningitis

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Kapitelinformationen
Stand:	Juni 2021
Kapitelleitung:	Samir Sakka
Autor:innen:	Hanni Bartels Friedhelm Bach Jörn Grensemann
Reviewer:innen:	Thomas Glück
Beteiligte Fachgesellschaften:
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Abstract bearbeiten

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Die nosokomiale Ventrikulitis und Meningitis ist Device-assoziiert oder tritt postoperativ auf. Typischerweise sind Liquorkathetersysteme, wie externe Liquordrainagen (externe Ventrikeldrainagen und Lumbaldrainagen) oder implantierte Systeme (z.B. ventrikuloperitoneale Shunts oder Ommaya/Rickham-Reservoirsysteme), betroffen.

Wie bei anderen Katheterinfekten auch, wird ein Großteil durch Gram-positive Kokken verursacht, dabei spielen hauptsächlich S. epidermidis, aber auch S. aureus eine Rolle. Enterobacterales (überwiegend Enterobacter spp. und Citrobacter spp.) dürfen nicht außer Acht gelassen werden. Die Herausforderung in der Behandlung ist, dass zumeist nur eine Ventrikulitis mit geringer meningealer Beteiligung vorliegt, so dass die Blut-Hirn-Schranke im Gegensatz zur Meningitis nicht durchlässig für Antiinfektiva wird. Dieser Aspekt muss bei der Auswahl und Dosis der Antiinfektiva berücksichtigt werden, um adäquate Wirkstoffkonzentrationen am Zielort zu erreichen.

Inhaltsverzeichnis

Klinisches Bild

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Die initialen Symptome sind unspezifisch und bestehen typischerweise aus Kopfschmerzen, Übelkeit, Lethargie bzw. Vigilanzminderung, Fieber, Meningismus und Photo- und Phonophobie. Je nach Katheterlage kommen neben einem möglichen Erythem und Verhärtung über dem Kathetersystem weitere Symptome hinzu:

Ventrikuloperitonealer (VP) Shunt

• Peritonitis
• Abdominalen Druckempfindlichkeit

Ventrikulopleuraler Shunt

• Pleuritis

Ventrikuloatrialer (VA) Shunt

• Bakteriämie
• Glomerulonephritis

Die Inzidenz von Shuntinfekten (Auftreten einer Infektion bei einem Patienten) wird zwischen 5 und 41% angegeben, wobei die intraoperative Infektionsrate unter 4% beträgt.

Die Infektinzidenz von externen Liquorableitungen wird mit ca. 11 / 1000 Kathetertage angegeben, dabei liegt die Inzidenz bei Kathetern, die bis zu 7 Tagen liegen, bei ca. 20 / 1000d, bei einer Liegedauer zwischen 7 und 10 Tagen bei ca. 13 / 1000d und ab 10 Tagen Liegedauer bei 8 / 1000d.

Leitsymptome

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Die initialen Symptome sind unspezifisch und bestehen typischerweise aus Kopfschmerzen, Übelkeit, Lethargie bzw. Vigilanzminderung, Fieber, Meningismus und Photo- und Phonophobie. Je nach Katheterlage kommen neben einem möglichen Erythem und Verhärtung über dem Kathetersystem weitere Symptome hinzu:

Ventrikuloperitonealer (VP) Shunt

• Peritonitis
• Abdominalen Druckempfindlichkeit

Ventrikulopleuraler Shunt

• Pleuritis

Ventrikuloatrialer (VA) Shunt

• Bakteriämie
• Glomerulonephritis

Epidemiologie

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Die Inzidenz von Shuntinfekten (Auftreten einer Infektion bei einem Patienten) wird zwischen 5 und 41% angegeben, wobei die intraoperative Infektionsrate unter 4% beträgt.

Die Infektinzidenz von externen Liquorableitungen wird mit ca. 11 / 1000 Kathetertage angegeben, dabei liegt die Inzidenz bei Kathetern, die bis zu 7 Tagen liegen, bei ca. 20 / 1000d, bei einer Liegedauer zwischen 7 und 10 Tagen bei ca. 13 / 1000d und ab 10 Tagen Liegedauer bei 8 / 1000d.

Diagnostik

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Diagnosekriterien

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Die Diagnose einer nosokomialen Ventrikulitis bzw. Meningitis ist schwierig . Es gibt verschiedene Definitionen, die eine moderate Übereinstimmung aufweisen. Nachstehend ist die Definition des amerikanischen CDC (Center for Disease Control and Prevention) aufgeführt, die auch in der Leitlinie der IDSA (Infectious Diseases Society of America) verwendet wird.Die Diagnose wird gesichert durch eines der folgenden Kriterien

• Kultureller Nachweis von Erregern aus dem Liquor

ODER

•    Zwei der folgenden Kriterien:
  • Fieber > 38,0°C oder Kopfschmerzen
  • Meningismus
  • Hirnnervensymptome

• Und eins der folgenden Kriterien:
  • Erhöhte Leukozytenzahl, erhöhter Proteingehalt und/oder erniedrigter Glucosegehalt im Liquor
  • Mikroskopischer Nachweis von Erregern im Liquor
  • Nachweis von Erregern im Blut
  • Positiver IgM-Antikörpertiter oder vierfacher IgG-Titeranstieg für Erreger in wiederholt entnommenen Serumproben

Diagnostische Schritte

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Basisdiagnostik:

• Liquorkultur + Gram-präparat
• Liquorstatus (Glucose, Laktat, Zellzahl, Granulozyten, Eiweiß)
• Katheterspitze zur mikrobiologischen Diagnostik (nur wenn ein V.a. einen Infekt besteht, nicht routinemäßig)
• Blutkulturen (insb. bei VA-Shunts)
• Bei ventrikuloperitonealen Shunts: Abdomen-Sonographie oder CT

Zusatzdiagnostik:

• MRT mit Gadolinium, FLAIR, T1- und DWI-Sequenzen
• Procalcitonin im Liquor
• Liquor multiplex-PCR (Panel: H. influenzae, S. agalacticae, E. coli, Meningokokken, S. pneumoniae, L. monocytogenes). Diese Erreger sind häufig bei ambulant aber nicht nosokomial erworbenen Infektionen.
• Beta-D-Glucan und Galaktomannan im Liquor bei V.a. eine Pilzinfektion
• Bebrütung der Liquorkulturen für mindestens 10d, um langsamwachsende Erreger, wie z.B. Cutibacterium acnes, nachweisen zu können

Differentialdiagnosen

Diagnostik/Differentialdiagnosen bearbeiten

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• Hirnabszess
• Sub-/epidurale Empyeme

Erreger

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(nach )

S. epidermidis	70%
S. aurelius	10%
Gram-negative Stäbchen	15%
Anerobier	selten
Candida spp.	sehr selten

Legende: Häufigkeit verschiedener Erreger der nosokomialen Ventrikulitis

Therapie

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Die Fokussanierung steht im Vordergrund, liegende Kathetersysteme sollten entfernt werden und eine Neuanlage vorgenommen werden. Begleitend erfolgt eine antibiotische Therapie, die zunächst hauptsächlich auf Gram-positive Kokken zielt, begleitend sind Enterobacterales und Pseudomonas spp. zu erfassen. Es sollte bei Erregernachweis eine Deeskalation nach Antibiogramm erfolgen. Die Therapiedauer beträgt i.d.R. 10-14 Tage.

Dosierungsempfehlungen antiinfektiver Therapien

Intravenöse Applikation

Antibiotikum	Tagesdosis (Beispiel)	Bemerkung	Anpassung
Aztreonam	6-8g (3-4x 2g)
Cefepim	6g (3x 2g)	CI, PI
Cefotaxim	12g (6x 2g)
Ceftazidim	6g (3x 2g)	CI, PI, TDM
Ceftriaxon	4g (2x 2g)
Ciprofloxacin	1200mg (3x 400mg)
Flucloxacillin	12g (6x 2g)	TDM
Fluconazol	800mg (1x tgl.)
Fosfomycin	24g (3x 8g)
Linezolid	1200mg (2x 600mg)	CI, TDM
Liposomales Amphotericin B	2-5 mg/kg (1x tgl.)
Meropenem	6g (3x 2g)	CI, PI, TDM
Posaconazol	800mg (2x 400mg)	TDM
Rifampicin	600-1200mg (1-2x tgl.)
Vancomycin	30-60 mg/kg (2-4x tgl.)	CI, TDM
Voriconazol	8 mg/kg (2x tgl.)	TDM

Intrathekale Applikation

Antib-infektivum	Tagesdosis (1xtgl.)	Bemerkung
Gentamicin	4-10mg
Tobramycin	5-10mg
Amikacin	30mg
Colistin	10mg
Daptomycin	5-10mg
Vancomycin	10-20mg
Tigecyclin	1-10mg
Caspofungin	5-10mg

Kalkulierte Therapie

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Kalkulierte Therapie

Vancomycin PLUS Meropenem ODER Vancomycin PLUS Pseudomonas-wirksames Cephalosporin (Ceftazidim oder Cefepim) (im Falle eines operativen Zugangs durch Schleimhäute PLUS Metronidazol)

CAVE: Cephalosporine penetrieren nicht-entzündlich veränderte Meningen relativ schlecht, daher empfehlen die Autoren bei empirischer Anwendung dieser Substanzen: a) Anwendung einer höheren Loading-Dose und b) ein TDM. Des Weiteren muss bei der Verwendung dieser Cephalosporine unbedingt beachtet werden, dass diese nicht hydrolysestabil gegenüber AmpC-Betalactamasen sind und selbst trotz formal sensibler Testung ein klinisches Therapieversagen bei der Behandlung von Enterobacterales mit induzierbaren AmpC-Betalactamasen resultieren kann (z.B. Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, etc.). Dieses gilt insbesondere bei Verwendung von Ceftazidim, jedoch kann es auch unter Cefepim zu high-level Resistenzen durch AmpC Überexpression oder Mutationen kommen . Aus den genannten Gründen wird an der Institution des Kapitelautors stets Meropenem zur kalkulierten Therapie verabreicht.

Alternative zu Vancomycin bei Kontraindikationen (Niereninsuffizienz): Linezolid

Erregerspezifische Therapie

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Erreger	Standardtherapie	Alternativtherapie
Enterobacterales (z.B. Klebsiella spp., E. coli)	Cefotaxim/Ceftriaxon	Cefepim, Meropenem, Ciprofloxacin
Enterobacterales mit induzierbaren AmpC-Betalactamasen (z.B. Enterobacter cloacae) oder ESBL-Bildner	Meropenem	Ciprofloxacin
Pseudomonas aeruginosa	Ceftazidim, Meropenem, Cefepim, ggf. jeweils in Kombination mit FosfomycinColistin (nur bei nachgewiesener Multiresistenz, i.v.+i.t.)	Aztreonam oder Ciprofloxacin
Acinetobacter baumanii	Meropenem	Colistin (i.v.+i.t.)
Staphylococcus spp. (Methicillin-empfindlich)	Flucloxacillin ggf. PLUS Fosfomycin, Rifampicin oder Linezolid	Vancomycin
Staphylococcus spp. (Methicillin-resistent)	Vancomycin ggf. PLUS Fosfomycin, Rifampicin oder Linezolid	Linezolid
Candida spp.	Liposomales Amphotericin B ggf. PLUS Flucytosin	Voriconazol, bei C. albicans: Fluconazol
Aspergillus spp.	Voriconazol	Liposomales Amphotericin B, Posaconazol

Bei Carbapenem-resistenten Gram-negativen Erregern sollte eine ergänzende intrathekale Therapie erfolgen. Für dieses Therapieregime konnte eine signifikante Reduktion der Sterblichkeit gezeigt werden. Diese Erkenntnisse konnten noch nicht in die aktuellen Leitlinien aufgenommen werden.

CAVE: off-label use, Zunahme des intrakraniellen Drucks durch das injizierte Volumen (bei nicht vorheriger Reduktion des Liquorvolumens durch Entnahme).

Prophylaxe und Prävention

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Es sollte im Rahmen der Kathetereinlage eine perioperative antibiotische Prophylaxe erfolgen. Eine postoperative Fortführung einer prophylaktischen antibiotischen Therapie scheint keinen Benefit zu haben und sollte unterbleiben . Die Verwendung von antimikrobiell beschichteten Kathetersystemen könnte vorteilhaft sein, wobei die Datenlage hierzu ambivalent ist.

Obwohl bei externen Liquorableitungen die kumulative Infektionsrate mit zunehmender Liegedauer ansteigt, geht ein elektiver Wechsel des Kathetersystems nicht mit einer geringeren Infektionsrate einher. Nicht mehr benötigte externe Liquorableitungen sollten frühzeitig entfernt werden. Des Weiteren erhöht eine häufige Liquorentnahme über das Kathetersystem die Infektionsrate, so dass die Probeabnahme auf das erforderliche Maß reduziert werden sollte.

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

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Eine Übersicht über die typische Penetration von Antiinfektiva über die Blut-Hirn-Schranke (mit/ohne meningeale Infektion) sowie pathophysiologische Grundlagen haben Nau et al. publiziert.

Anmerkungen der Redaktion

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Entscheidend bei der Behandlung einer Ventrikulitis ist, die anti-infektive Therapie an den Infektionsort, den Liquor cerebrospinalis, zu bringen. Aufgrund der meistens nur geringen meningealen Beteiligung sind die Tight Junctions der Blut-Hirn-Schranke anders als bei einer Meningitis nicht eröffnet, so dass die antibiotische Penetration eingeschränkt ist. Für die Standardtherapie Meropenem/Vancomycin liegen zahlreiche Daten vor, dass die Penetration in den Liquor variabel ist und vielfach keine antibiotisch wirksamen Spiegel aufgebaut werden können . Umgangen werden kann die Blut-Hirn-Schranke durch eine direkte intrathekale Applikation der Antiinfektiva. Dieses Vorgehen wird stellenweise nur bei unzureichendem Ansprechen auf eine intravenöse Therapie empfohlen , während andere Autoren es als wichtige Therapieoption ansehen . Es konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche intrathekale (i.t.) Applikation von Gentamicin die relapse rate bei Gram-negativer Ventrikulitis senkt [14]. In einer Meta-Analyse, die die intrathekale (i.t.) Gabe von Antibiotika in Bezug auf die Mortalität untersuchte, konnte nur für Carbapenem-resistente Erreger eine Mortalitätsreduktion gezeigt werden . Liquorspiegel bei ausschließlicher intravenöser (i.v.) Applikation wurden nicht untersucht und es ist denkbar, dass ein Konzept, bei dem der Liquorspiegel die Zielgröße der Antibiotikadosis darstellt, einer zusätzlichen intrathekalen (i.t.) Applikation gleichwertig ist. Dieses sollte jedoch Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein. Aus der Sicht des Autors sollte die kalkulierte Antibiose von Meropenem und Vancomycin um eine weitere Substanz oder intrathekalen (i.t.) Applikation ergänzt werden, um eine ausreichend hohe Konzentration im Liquor zu erreichen. Dieses kann z.B. Fosfomycin intravenös (i.v.) sein (Vorteil: breites Wirkspektrum, Nachteil: Resistenzen bei KNS), alternativ Vancomycin intrathekal (i.t.) (Vorteil: gute Gram-positive Wirksamkeit, Nachteil: keine Gram-negative Wirksamkeit), Gentamicin intrathekal (i.t.) (Vorteil: breites Wirkspektrum, Nachteil: High-Level-Resistenzen bei KNS) oder Linezolid intravenös (i.v.) (Vorteil: sehr gute Penetration, Nachteile: nur Gram-positive Wirksamkeit, nur bakteriostatisch). Bei einer ergänzenden intrathekalen (i.t.) Applikation sollte berücksichtigt werden, dass jede Manipulation am Kathetersystem einen Keimeintrag bedingen kann . Aus diesen Gründen wird aktuell in der Institution des Autors neben Meropenem und Vancomycin eine ergänzende Therapie mit Fosfomycin intravenös (i.v.) durchgeführt, die in Abhängigkeit des Erregers, den erreichten Meropenem- und Vancomycin- Liquorspiegeln und des Resistogramms ggf. auf Gentamicin intrathekal (i.t.) oder Vancomycin intrathekal (i.t.) umgestellt wird. Des Weiteren erfolgt routinemäßig ein therapeutisches Drugmonitoring aus Serum und Liquor, um subtherapeutische Antiinfektivakonzentrationen frühzeitig erkennen zu können. Dieses Konzept fußt jedoch überwiegend auf theoretischen Überlegungen und ist bisher nicht prospektiv randomisiert evaluiert worden. Anzumerken ist, dass aufgrund des kraniokaudal gerichteten Liquorflusses keine lumbale intrathekale (i.t.) Applikation erfolgen sollte, da hierdurch keine adäquaten Spiegel im Ventrikelsystem aufzubauen sind.

Quellen

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1. Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im Erwachsenenalter, AWMF-Registernummer: 030/089 [https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-089.html]
2. Beer R et al. Nosocomial ventriculitis and meningitis in neurocritical care patients. J Neurol 2008; 255(11):1617-1624
3. Karvouniaris M et al. The Role of Intraventricular Antibiotics in the Treatment of Nosocomial Ventriculitis/Meningitis from Gram-Negative Pathogens: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg 2018; 120:e637-e650
4. Mader MM et al. Intrathecal penetration of meropenem and vancomycin administered by continuous infusion in patients suffering from ventriculitis-a retrospective analysis. Acta Neurochir (Wien) 2018; 160(11):2099-2105
5. Nau R et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in central nervous system infections. Curr Opin Infect Dis 2018; 31(1):57-68
6. Nau R et al. Intrathecal Antibacterial and Antifungal Therapies. Clin Microbiol Rev 2020; 33(3)
7. Nau R et al. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections. Clin Microbiol Rev 2010; 23(4):858-883
8. Nau R et al. Pharmacokinetic optimisation of the treatment of bacterial central nervous system infections. Clin Pharmacokinet 1998; 35(3):223-246
9. Reyes MM et al. : Comparing External Ventricular Drains-Related Ventriculitis Surveillance Definitions. Infect Control Hosp Epidemiol 2017; 38(5):574-579
10. Tangden T et al. Neurosurgical gram-negative bacillary ventriculitis and meningitis: a retrospective study evaluating the efficacy of intraventricular gentamicin therapy in 31 consecutive cases. Clin Infect Dis 2011; 52(11):1310-1316
11. Tunkel AR et al. 2017 Infectious Diseases Society of America's Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis. Clin Infect Dis 2017; 64: e34–e65
12. Kohlmann R et al. Effect of ampC derepression on cefepime MIC in Enterobacterales with chromosomally encoded inducible AmpC β-lactamase. Clin Microbiol Infect 2019, 25: 1158.e1-1158.e4