Nosokomiale Ventrikulitis und Meningitis

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Abstract:

Wie bei anderen Katheterinfekten auch, wird ein Großteil durch Gram-positive Kokken verursacht, dabei spielen hauptsächlich S. epidermidis, aber auch S. aureus eine Rolle. Enterobacterales (überwiegend Enterobacter spp. und Citrobacter spp.) dürfen nicht außer Acht gelassen werden. Die Herausforderung der Behandlung ist, dass zumeist nur eine Ventrikulitis mit geringer meningealer Beteiligung vorliegt, so dass die Blut-Hirn-Schranke im Gegensatz zur Meningitis nicht durchlässig für Antiinfektiva wird. Dieser Aspekt muss bei der Auswahl und Dosis der Antiinfektiva berücksichtigt werden, um adäquate Wirkstoffkonzentrationen am Zielort zu erreichen.

Klinisches Bild

Die initialen Symptome sind unspezifisch und bestehen typischerweise aus Kopfschmerzen, Übelkeit, Lethargie bzw. Vigilanzminderung, Fieber, Meningismus und Photo- und Phonophobie. Je nach Katheterlage kommen neben einem möglichen Erythem und Verhärtung über dem Kathetersystem weitere Symptome hinzu:

Ventrikuloperitonealer (VP) Shunt

• Peritonitis
• Abdominalen Druckempfindlichkeit

Ventrikulopleuraler Shunt

• Pleuritis

Ventrikuloatrialer (VA) Shunt

• Bakteriämie
• Glomerulonephritis

Die Inzidenz von Shuntinfekten wird zwischen 5 und 41% angegeben, wobei die intraoperative Infektionsrate unter 4% beträgt.

Die Infektinzidenz von externen Liquorableitungen wird mit ca. 11 / 1000 Kathetertage angegeben, dabei liegt die Inzidenz bei Kathetern, die bis zu 7 Tagen liegen, bei ca. 20 / 1000d, bei einer Liegedauer zwischen 7 und 10 Tagen bei ca. 13 / 1000d und ab 10 Tagen Liegedauer bei 8 / 1000d.

Leitsymptome

Die initialen Symptome sind unspezifisch und bestehen typischerweise aus Kopfschmerzen, Übelkeit, Lethargie bzw. Vigilanzminderung, Fieber, Meningismus und Photo- und Phonophobie. Je nach Katheterlage kommen neben einem möglichen Erythem und Verhärtung über dem Kathetersystem weitere Symptome hinzu:

Ventrikuloperitonealer (VP) Shunt

• Peritonitis
• Abdominalen Druckempfindlichkeit

Ventrikulopleuraler Shunt

• Pleuritis

Ventrikuloatrialer (VA) Shunt

• Bakteriämie
• Glomerulonephritis

Epidemiologie

Die Inzidenz von Shuntinfekten wird zwischen 5 und 41% angegeben, wobei die intraoperative Infektionsrate unter 4% beträgt.

Die Infektinzidenz von externen Liquorableitungen wird mit ca. 11 / 1000 Kathetertage angegeben, dabei liegt die Inzidenz bei Kathetern, die bis zu 7 Tagen liegen, bei ca. 20 / 1000d, bei einer Liegedauer zwischen 7 und 10 Tagen bei ca. 13 / 1000d und ab 10 Tagen Liegedauer bei 8 / 1000d.

Diagnostik

Diagnosekriterien

Die Diagnose einer nosokomialen Ventrikulitis bzw. Meningitis ist schwierig . Es gibt verschiedene Definitionen, die eine moderate Übereinstimmung aufweisen. Nachstehend ist die Definition des amerikanischen CDC (Center for Disease Control and Prevention) aufgeführt, die auch in der Leitlinie der IDSA (Infectious Diseases Society of America) verwendet wird.Die Diagnose wird gesichert durch eines der folgenden Kriterien

• Kultureller Nachweis von Erregern aus dem Liquor

ODER

•    Zwei der folgenden Kriterien:
  • Fieber > 38,0°C oder Kopfschmerzen
  • Meningismus
  • Hirnnervensymptome

• Und eins der folgenden Kriterien:
  • Erhöhte Leukozytenzahl, erhöhter Proteingehalt und/oder erniedrigter Glucosegehalt im Liquor
  • Mikroskopischer Nachweis von Erregern im Liquor
  • Nachweis von Erregern im Blut
  • Positiver IgM-Antikörpertiter oder vierfacher IgG-Titeranstieg für Erreger in wiederholt entnommenen Serumproben

Diagnostische Schritte

Basisdiagnostik:

• Liquorkultur + Grampräparat
• Liquorstatus (Glucose, Laktat, Zellzahl, Granulozyten, Eiweiß)
• Katheterspitze zur mikrobiologischen Diagnostik (nur wenn ein V.a. einen Infekt besteht, nicht routinemäßig)
• Blutkulturen (insb. bei VA-Shunts)
• Bei ventrikuloperitonealen Shunts: Abdomen-Sonographie oder CT

Zusatzdiagnostik:

• MRT mit Gadolinium, FLAIR, T1- und DWI-Sequenzen
• Procalcitonin im Liquor
• Liquor multiplex-PCR (Panel: H. influenzae, S. agalacticae, E. coli, Meningokokken, S. pneumoniae, L. monocytogenes). Diese Erreger sind häufig bei ambulant aber nicht nosokomial erworbenen Infektionen.
• Beta-D-Glucan und Galaktomannan im Liquor bei V.a. eine Pilzinfektion
• Bebrütung der Liquorkulturen für mindestens 10d, um langsamwachsende Erreger, wie z.B. Cutibacterium acnes, nachweisen zu können

Differentialdiagnosen

• Hirnabszess
• Sub-/epidurale Empyeme

Erreger

(nach )

S. epidermidis	70%
S. aurelius	10%
Gram-negative Stäbchen	15%
Anerobier	selten
Candida spp.	sehr selten

Legende: Häufigkeit verschiedener Erreger der nosokomialen Ventrikulitis

Therapie

Die Fokussanierung steht im Vordergrund, infizierte Kathetersysteme sollten entfernt werden. Begleitend erfolgt eine antibiotische Therapie, die zunächst hauptsächlich auf gram-positive Kokken zielt, begleitend sind Enterobacterales und Pseudomonas spp. zu erfassen. Es sollte bei Erregernachweis eine Deeskalation nach Antibiogramm erfolgen. Die Therapiedauer beträgt i.d.R. 10-14 Tage.

Dosierungsempfehlungen antiinfektiver Therapien

Intravenöse Applikation

Antibiotikum	Tagesdosis (Beispiel)	Bemerkung	Anpassung
Aztreonam	6-8g (3-4x 2g)
Cefepim	6g (3x 2g)	CI, PI
Cefotaxim	12g (6x 2g)
Ceftazidim	6g (3x 2g)	CI, PI, TDM
Ceftriaxon	4g (2x 2g)
Ciprofloxacin	1200mg (3x 400mg)
Flucloxacillin	12g (6x 2g)	TDM
Fluconazol	800mg (1x tgl.)
Fosfomycin	24g (3x 8g)
Linezolid	1200mg (2x 600mg)	CI, TDM
Liposomales Amphotericin B	2-5 mg/kg (1x tgl.)
Meropenem	6g (3x 2g)	CI, PI, TDM
Posaconazol	800mg (2x 400mg)	TDM
Rifampicin	600-1200mg (1-2x tgl.)
Vancomycin	30-60 mg/kg (2-4x tgl.)	CI, TDM
Voriconazol	8 mg/kg (2x tgl.)	TDM

Intrathekale Applikation

Antibiotikum	Tagesdosis (1xtgl.)	Bemerkung
Gentamicin	4-10mg
Tobramycin	5-10mg
Amikacin	30mg
Colistin	10mg
Daptomycin	5-10mg
Vancomycin	10-20mg
Tigecyclin	1-10mg
Caspofungin	5-10mg

Kalkulierte Therapie

Vancomycin PLUS Meropenem

Alternative zum Meropenem: Ceftazidim oder Cefepim (in Anlehnung an das lokale in-vitro-Resistenzmuster). Cephalosporine penetrieren nicht-entzündlich veränderte Meningen relativ schlecht, daher empfehlen die Autor:innen bei empirischer Anwendung dieser Substanzen: Anwendung einer höheren Loading dose und ein TDM. (im Falle eines operativen Zugangs durch Schleimhäute PLUS Metronidazol)

Alternative Vancomycin: Linezolid (cave: bakteriostatisch)

Erregerspezifische Therapie

Erreger	Standardtherapie	Alternativtherapie
Enterobacterales (z.B. Klebsiella spp., E. coli)	Cefotaxim/Ceftriaxon	Cefepim, Meropenem, Ciprofloxacin
Enterobacterales mit induzierbaren AmpC-Betalactamasen (z.B. Enterobacter cloacae) oder ESBL-Bildner	Meropenem	Ciprofloxacin
Pseudomonas aeruginosa	Ceftazidim, Meropenem, Cefepim, ggf. jeweils in Kombination mit FosfomycinColistin (nur bei nachgewiesener Multiresistenz, i.v.+i.t.)	Aztreonam oder Ciprofloxacin
Acinetobacter baumanii	Meropenem	Colistin (i.v.+i.t.)
Staphylococcus spp. (Methicillin-empfindlich)	Flucloxacillin ggf. PLUS Fosfomycin, Rifampicin oder Linezolid	Vancomycin
Staphylococcus spp. (Methicillin-resistent)	Vancomycin ggf. PLUS Fosfomycin, Rifampicin oder Linezolid	Linezolid
Candida spp.	Liposomales Amphotericin B ggf. PLUS Flucytosin	Voriconazol, bei C. albicans: Fluconazol
Aspergillus spp.	Voriconazol	Liposomales Amphotericin B, Posaconazol

Bei Carbapenem-resistenten Gram-negativen Erregern sollte eine ergänzende intrathekale Therapie erfolgen. Für dieses Therapieregime konnte eine signifikante Reduktion der Sterblichkeit gezeigt werden. Diese Erkenntnisse konnten noch nicht in die aktuellen Leitlinien aufgenommen werden.

Prophylaxe und Prävention

Es sollte im Rahmen der Kathetereinlage eine perioperative antibiotische Prophylaxe erfolgen. Eine postoperative Fortführung einer prophylaktischen antibiotischen Therapie scheint keinen Benefit zu haben und sollte unterbleiben . Die Verwendung von antimikrobiell beschichteten Kathetersystemen könnte vorteilhaft sein, wobei die Datenlage hierzu ambivalent ist.

Obwohl bei externen Liquorableitungen die Infektionsrate mit zunehmender Liegedauer ansteigt, geht ein elektiver Wechsel des Kathetersystems nicht mit einer geringeren Infektionsrate einher. Nicht mehr benötigte externe Liquorableitungen sollten frühzeitig entfernt werden. Des Weiteren erhöht eine häufige Liquorentnahme über das Kathetersystem die Infektionsrate, so dass die Probeabnahme auf das erforderliche Maß reduziert werden sollte.

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

Eine Übersicht über die typische Penetration von Antiinfektiva über die Blut-Hirn-Schranke (mit/ohne meningeale Infektion) sowie pathophysiologische Grundlagen haben Nau et al. publiziert.

Quellen

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8. Nau R, Sorgel F, Prange HW: Pharmacokinetic optimisation of the treatment of bacterial central nervous system infections. Clin Pharmacokinet 1998; 35(3):223-246
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11. Tunkel AR, Hasbun R, Bhimraj A, Byers K, Kaplan SL, Michael Scheld W, van de Beek D, Bleck TP, Garton HJ, Zunt JR: 2017 Infectious Diseases Society of America's Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis. Clin Infect Dis 2017; 64: e34–e65