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Penicillinallergie

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Kapitelinformationen
Stand: Juni 2021
Kapitelleitung: Elham Khatamzas
Autor:innen: Irit Nachtigall, Anette Hennigs, Insa Joost, Sebastian Schulz-Stübner,Martin Franz, Burkhard Kreft
Reviewer:innen: Johannes Jochum
Beteiligte Fachgesellschaften: dgi-logo.png
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Abstract bearbeiten

Die Prävalenz von Penicillinallergien in der Krankenakte liegt bei 8-12% und stellt damit die häufigste berichtete Allergie dar. Nur in 5% der Akten sind jedoch charakteristische anaphylaktische Symptome beschrieben. Echte IgE-vermittelte Allergien auf Penicilline schwächen sich über die Zeit ab und nach zehn Jahren sind 80% der betroffenen Patient:innen wieder tolerant gegenüber dem Medikament. So lässt sich nur bei ~10% der Patient:innen mit dem Label „Penicillinallergie“ diese auch als echte allergische Reaktion bestätigen.

Bei 90% der sogenannten „penicillinallergischen Patient:innen“ lässt sich durch Reexposition oder allergologische Testung eine Allergie widerlegen (= Delabeling).


Klinisches Bild

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Fälschlicherweise angenommene Penicillinallergien führen zu einer - häufig lebenslangen - Vermeidung von ß-Laktam-Antibiotika und sind ein ernst zu nehmendes Public-Health-Problem durch:

  • Schlechtere Wirksamkeit und/oder mehr Nebenwirkungen von Alternativantibiotika z.B. bei S. aureus-Bakteriämien, Endokarditis, periprothetischen Infektionen, Osteomyelitis oder anderen Infektionen, die eine Langzeittherapie oder Dauersuppression erfordern
  • Höhere Rate an postoperativen Wundinfektionen durch Verwendung von Ausweichpräparaten für die perioperative Antibiotikaprophylaxe wie Clindamycin oder Vancomycin. Als Ursache werden eine schlechtere (Staphylokokken-) Wirksamkeit, die schlechtere Gewebegängigkeit und das aufwändigere Timing (z.B. von Vancomycin) angenommen
  • Erhöhtes Risiko für Infektionen mit methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und vancomycinresistenten Enterokokken (VRE) und Clostridioides difficile
  • Höhere Mortalität
  • Höhere Kosten durch teurere Ausweichpräparate, häufigerem Behandlungsversagen, längerer Verweildauer, mehr Intensivaufenthalte und höheren Wiederaufnahmeraten

Klinische Situationen

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Kreuzreaktivität

Die Klassifikation der Betalaktamantibiotika erfolgt aufgrund der chemischen Struktur mit dem charakteristischen Betalaktamring in Penicilline, Cephalosporine, Monobactame und Carbapeneme. Im Gegensatz zu der früher verbreiteten Vorstellung, der Betalaktamring sei für anaphylaktische Reaktionen auf Cephalosporine verantwortlich, entsteht die Kreuzreaktivität in erster Linie durch die Ähnlichkeiten der Seitenketten zwischen Penicillinen (sekundärer Thiazolidinring) und Cephalosporinen (sekundärer Dihydrothiazinring) sowie ähnlichen dreidimensionalen Strukturen. Patienten, die aufgrund einer Sensibilisierung gegen den Betalaktamring gegen alle Betalaktame allergisch reagieren, sind Einzelfälle.

Wahrscheinlichkeit allergischer Kreuzreaktionen zwischen Betalaktamantibiotika

Modiiziert nach: Wurpts G, Aberer W, et al. S2k-Leitlinie: Diagnostik bei Verdacht auf eine Betalaktamantibiotika-Überempfindlichkeit. AWMF-Leitlinien Register-Nummer 061-032 Stand 12. Oktober 2018 Allergo J Int 2019; 28: 121–51

Geplantes

Medikament

Bekannte Allergie

Penicillin

G / V

Amino-penicilline

(Ampicillin,

Amoxicillin)

Aminocephalo-sporine (Cefalexin,Cefadroxil, Cefaclor) Carbapeneme Cefuroxim

Ceftriaxon Cefotaxim Ceftazidim

Aztreonam
Penicillin G / V HOCH Daten gering, häufig

Aminopenicillinallergie bei Anamnese

auf Penicillin

GERING GERING SEHR GERING
Amino-penicilline MITTEL HOCH (Ausnahme: CefazolinCefazolin ist ebenfalls ein 1.Generationscephalosporin wie Cefaclor, Cephalexin und Cefadroxil, aber ohne NH2-Seitenkette, daher besteht keine Kreuzreaktivität.) GERING wenig Daten
Aminocephalo-sporine wenig Daten HOCH wenig Daten GERING (Cefuroxim, Ceftriaxon wenig Daten) wenig Daten
Cefuroxim

Ceftriaxon Cefotaxim

Ceftazidim

wenig Daten wenig Daten wenig Daten Innerhalb der Gruppe hoch wenig Daten , für Ceftazidim: MITTEL
Carbapeneme wenig Daten wenig Daten
Aztreonam wenig Daten

  Kreuzreaktivität zwischen Penicillinen und Cephalosporinen ist insgesamt selten. Kreuzreaktionen zu Carbapenem sind selten und betreffen weniger als 1% der penicillinallergischen Patienten. Kreuzallergien zwischen Penicillinen und Monobactamen sind nicht bekannt.

Leitsymptome

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Die gebräuchlichste klinische Einteilung der allergischen Reaktionen erfolgt nach dem zeitlichen Auftreten und unterscheidet die Sofortreaktion von der verzögerten Reaktion:

Klinische Einteilung der allergischen Reaktion nach zeitlichem Auftreten
Zeitraum Klinik
Sofortreaktionen <1h Klassische Anaphylaxie Grad I-IV, Urtikaria, Angioödem, Asthma
Verzögerte Reaktionen >1h; meist >6h bis Tage, seltener Wochen nach Exposition, ggf. erst nach Absetzen des Antibiotikums Häufig:

Makulopapulöses Arzneimittelexanthem Auftreten in der Regel 4-10d nach Beginn der Medikamenteneinnahme, selten bis zu 14d nach Absetzen. In der Regel keine Schleimhautbeteiligung, keine Blasenbildung, keine gravierende Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes abgesehen von Juckreiz, spontane Rückbildung über mehrere Tage bis Wochen)

Selten, aber potentiell lebensbedrohlich - SCAR (severe cutaneous adverse reaction):  

  • SJS (Steven Johnson Syndrome)
  • TEN (toxisch epidermale Nekrolyse)
  • AGEP (akute generalisierte exanthematische Papulose)
  • DRESS drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)
  • fixes Arzneimittelexanthem
  • Hepatitis
  • Nephritis
Einteilung nach Pathomechanismus

Die Einteilung nach Pathomechanismus erfolgt nach Coombs und Gell in Typ I - IV Reaktionen

Einteilung Zeitraum Effektormoleküle Beispiele
Typ I Sekunden-Minuten IgE-vermittelt Urtikaria, Pruritus, Angioödem, Flush

Anaphylaxie: Atemnot, Bradykardie, Hypotonie, Schock

Typ II Minuten-Stunden IgG-vermittelt, zytotoxisch Hämolytische Anämien, Agranulozytose
Typ III Stunden Immunkomplex-vermittelt Serumkrankheit, Nephritis, Arthritis, Immunkomplexvaskulitis
Typ IV Stunden - Tage T-Zellen Makulopapulöse Exantheme, DRESS, AGEP


  • Unspezifische Symptome Können, müssen aber nicht mit einer allergischen Reaktion in Zusammenhang stehen:
    • Hautrötung
    • Ödeme, Quaddelbildung
    • Juckreiz
  • Primär kein Hinweis auf Penicillinallergie:
    • Durchfall, Magenschmerzen
    • Kopfschmerzen, Müdigkeit
    • Nur positive Familienanamnese

Epidemiologie

Klinisches Bild/Epidemiologie bearbeiten

Die Prävalenz von Penicillinallergien in der Krankenakte liegt bei 8-12% und stellt damit die häufigste berichtete Allergie dar. Nur in 5% der Akten sind jedoch charakteristische anaphylaktische Symptome beschrieben. Echte IgE-vermittelte Allergien auf Penicilline schwächen sich über die Zeit ab und nach zehn Jahren sind 80% der betroffenen Patienten wieder tolerant gegenüber dem Medikament. So lässt sich nur bei ~10% der Patienten mit dem Label „Penicillinallergie“ diese auch als echte allergische Reaktion bestätigen. Bei 90% der sogenannten „penicillinallergischen Patienten“ lässt sich durch Reexposition oder allergologische Testung eine Allergie widerlegen (= Delabeling).

Diagnostik

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Ziel ist die Bestätigung oder Ausschluss einer Penicillinallergie bei Patient:innen mit anamnestischer Überempfindlichkeitsreaktion zum

  1. Schutz der Person vor einer erneuten allergischen Reaktion bei bestätigter Allergie oder
  2. Ausschluss der Allergie und damit Freigabe von Penicillinen und anderen Betalaktamen zur weiteren Prophylaxe und Therapie (=Delabeling)

Falls Diagnostik notwendig sein sollte, ist die möglichst zeitnahe Durchführung nach der Reaktion (<12 Monate) entscheidend, ggf. unter Hinzuziehung eines Allergologen. Die Kosten für die Behandlung von Penicilllin-allergischen Patienten liegt ~9.5-fach über den Kosten der Allergietestung.

Diagnostische Schritte

Diagnostik/Diagnostische Schritte bearbeiten
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Auch ohne allergologische Testung erlaubt die Anamnese häufig die Klassifikation in ein niedriges, intermediäres oder hohes Risiko für eine erneute allergische Reaktion. Diese ist einfach und ohne großen Zeitaufwand durchzuführen. Nicht alle Patient:innen können dezidierte Angaben machen, in strukturierten Interventionen konnten jedoch bis zu 80% der Patient:innen, die eine Penicillinallergie in der Akte vermerkt hatten, delabelt werden, hiervon wiederum 80% durch reine Anamnese.

  Durch reine Anamneseerhebung kann bei einem Großteil der Patient:innen die Diagnose „Penicillinallergie“ revidiert werden.


Relevante anamnestische Punkte
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  • Welche Medikamente wurden nicht vertragen? Welche wurden vertragen?
    • Eine genaue Anamnese ist relevant für die Auswahl möglicher Alternativpräparate und Vermeiden von Kreuzreaktivitäten sowie für die Auswahl an Substanzen für eine allergologische Testung. Oft findet sich in der Anamnese oder Patient:innenakte eine (versehentliche) Applikation von Betalaktamantibiotika, die vertragen wurde und so ein Delabeling erlaubt.
  • Wie war die Art der Reaktion?
    • Eindeutig nicht allergische Reaktionen: bei lediglich gastrointestinalen Nebenwirkungen, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Schüttelfrost oder lediglich einer positive Familienanamnese kann ein Delabeling ohne weitere Testung erfolgen.  
    • Hautveränderungen: das makulopapulöse Exanthem ist die häufigste Ausdrucksform einer Allergie vom Spättyp, kann aber auch eine Vielzahl anderer Ursachen haben. In der Regel sollte eine allergologische Testung und ggf. orale Provokationstestung (Challenge) erfolgen. Praktische wichtige Aspekte:
      • Schleimhautbeteiligung? → Hinweis auf schwere Hautreaktion, z.B. SJS, TEN
      • Blasenbildung? → Hinweis auf eine schwere Hautreaktion, z.B. SJS, TEN
      • Generalisierter Juckreiz? → Hinweis auf IgE-vermittelte Reaktion oder makulopapulöses Spättypexanthem
      • Therapiebedürftigkeit? Wenn ja, welche?
      • Zeitpunkt? Kindheit? > 10 Jahre zurückliegend (s.u.)?

  Bei eindeutig nicht allergischen Symptomen kann ein Delabeling ohne weitere Testung erfolgen.


    • Weitere Symptome: respiratorische Symptome, Schwindel, Benommenheit, Angioödem oder Hypotension. Da diese Symptome Hinweis auf eine Anaphylaxie sein können, muss vor einer Penicillintherapie eine allergologische Testung durchgeführt werden.

CAVE: Bei generalisierter Urtikaria (ggf. mit assoziierten Angioödemen) oder anderen Symptomen, die auf eine Anaphylaxie hindeuten können, muss in der Regel eine allergologische Diagnostik erfolgen, zuvor müssen Hinweise auf schwere verzögerte Hautreaktionen (Blasenbildung, Epidermolyse, Schleimhautbeteiligung) ausgeschlossen werden.


    • Schwere Sofortreaktion (Anaphylaxie Grad III/IV): Die weitere Abklärung sollte durch einen Allergologen erfolgen. Auf eine Re-Exposition ist nach Nutzen-Risiko-Abwägung und Verfügbarkeit von Therapiealternativen zu verzichten, leitliniengerechte Therapie mit Alternativantibiotika.
    • Schwere verzögerte Reaktionen wie Serumkrankheit (Fieber und Arthralgien), sowie blasenbildende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, DRESS), Erythema multiforme oder Organversagen: In der Regel keine weitere Diagnostik. Eine Re-Exposition ist absolut kontraindiziert!

CAVE: Keine Re-Exposition bei schweren allergischen Reaktionen wie anaphylaktische Reaktionen Grad III / IV oder schweren verzögerten Reaktionen!


  • Wann war die Reaktion?
    • Je länger die allergische Reaktion in der Vergangenheit liegt, desto wahrscheinlicher ist ein „Verlust“ der Sensibilisierung. Bei Angabe einer allergischen Hautreaktion als Kleinkind sind häufig keine genaueren Informationen mehr zu erheben. Die Validität dieser Angaben ist mit Vorsicht zu interpretieren, da bei Kleinkindern häufig exanthematische Viruserkrankungen auftreten oder Aminopenicilline in Assoziation mit einem viralen Infekt (häufig EBV-Infektion) durch eine vorübergehende Immunstimulation (nicht als allergische Reaktion) ein Exanthem hervorrufen kann (sog. benign rash, parainfektiöses Exanthem). In einer prospektiven Analyse von 88 Kleinkindern mit einem verspätet aufgetretenen makulopapulösen Exanthem oder Urtikaria nach Penicillin-Einnahme zeigten 6/88 Kindern bei Re-Exposition (oral challenge) eine erneute Reaktion, keine der Reaktionen war schwerer als die initiale. Eine allergologische Testung ergab keinen zusätzlichen Erkenntnisgewinn. Sofern es sich nicht um eine anaphylaktische Reaktion handelt (in der Regel gut erinnerlich), ist eine Re-Exposition mit z.B. Amoxicillin zu rechtfertigen.

  Nach Evaluation der Anamnese kann bei unklarer Reaktion als Kleinkind eine Re-Exposition durchgeführt werden.


  • Andere Allergien / Überempfindlichkeitsreaktionen
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In-vitro-Diagnostik

Der diagnostische Stellenwert der in-vitro-Diagnostik wird in der Literatur kontrovers diskutiert, weil ein sicherer Allergie-Ausschluss lediglich basierend auf in-vitro-Tests nicht möglich ist, diese zum Teil nicht validiert sind oder nur in Zentren zur Verfügung stehen. Auch falsch positive Ergebnisse werden berichtet. Einen besonderen Stellenwert kann die in vitro Diagnostik haben für Patienten mit schweren Reaktionen, bei denen eine Allergenreexposition nicht möglich ist.

Erwähnt seien hier die Quantifizierung des spezifischen IgE und zelluläre Assays, die nur als Teil einer allergologischen Spezialdiagnostik sinnvoll sein können.

Hauttestungen

Einen wichtigen Stellenwert mit besseren prädiktiven Werten als die in vitro Diagnostik haben Hauttestungen als integraler Bestandteil der allergologischen Diagnostik.

Die klassischen Hauttestverfahren sind der Epikutantest, der Prick- sowie der Intrakutantest.

Die Auswahl der Hauttests erfolgt entsprechend dem vermuteten Pathomechanismus der Reaktion. Die Durchführung bedarf der schriftlichen Einwilligung der Patient:innen. Die Durchführung und Interpretation sollte nur von entsprechend geschultem medizinischen Personal erfolgen.

Zur genauen Durchführung und Bewertung wird auf die entsprechende Literatur bzw. die S2k-Leitlinie: Diagnostik bei Verdacht auf eine Betalaktamantibiotika Überempfindlichkeit verwiesen.

Medikamentenprovokationstestung

Unerwünschte Medikamentennebenwirkungen lassen sich nach kontrollierter Gabe reproduzieren. Für Betalaktamantibiotika zeigen unauffällige Medikamentenprovokation einen hohen negativen prädiktiven Wert von 94.1%.

  Bei Patient:innen mit moderatem Risiko ist eine allergologische Diagnostik mit Provokationstestung sinnvoll.


Allergieausweis

Liegt bereits ein Allergieausweis vor, sollte zunächst leitliniengerecht mit einem Alternativpräparat therapiert werden. Bestehen Zweifel an der Validität oder ist diese nicht erinnerlich/aktenkundig, sollte im Zweifelsfall eine erneute allergologische Diagnostik durchgeführt werden.

Differentialdiagnosen

Diagnostik/Differentialdiagnosen bearbeiten
  • Virusexanthem: Insbesondere bei Kindern
  • Parainfektiöse (Infekt-assoziierte) Urtikaria
  • Parainfektiöse Exantheme (z.B. EBV-Infektion) – sog. „benign rashes“
  • Jarisch-Herxheimer-Reaktion bei der Behandlung einer Syphilis mit Penicillin (auch im Zusammenhang mit Fieber/ Schüttelfrost zu beobachten)
  • Kawasaki Syndrom (selten; bei Kleinkindern & Säuglingen)
  • Allergische Reaktion auf andere, gleichzeitig applizierte Medikamente oder Zusatzstoffe
  • Pseudoallergische Arzneimittelreaktion (Intoleranzreaktion)
  • Andere Hauterkrankungen




Anmerkungen der Redaktion

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Penicillinallergie im Rahmen von ABS:

  • Den ABS-Expert:innen und Infektiolog:innen kommen bei der Penicillinallergie eine wichtige Rolle beim Delabeling zu: mit jeder reevaluierten Allergie, die sich dann nicht als solche herausstellt, können die favorisierten Penicilline wieder vermehrt eingesetzt werden.
  • Dies kann zu einer Reduktion der Verordnung kritischer Antibiotika aus der Gruppe der Cephalosporine ,Fluorchinolone, Clindamycin und Vancomycin führen
  • Auf lange Sicht kann dies eine Reduktion der MRE-Selektion sowie der C.difficile-Rate bewirken

Vorschläge für ABS-Projekte für Ihre Klinik:

  • Patient:inneninformationsbogen entwickeln
  • Lokale Schulungen von Ärzteschaft und Pflege über die Bedeutung der Penicillinallergie und Delabeling
  • Anleitung zur strukturierten Anamnese und schriftlichen Dokumentation von Allergien bei allen Patient:innen
  • Algorithmus (vgl. Diagnostische Schritte) zum therapiebezogenen Vorgehen erstellen
  • Etablierung von Penicillinallergie-Testungen, idealerweise in Kooperation mit Allergologie
  • Möglichst immer Effekt von Interventionen (Schulungen, Delabeling-Programme) messen (Prä-/post Intervention), zum Beispiel:
    • Betalactam- und Reserveantibiotika-Verbrauch
    • C. difficile Infektionen
    • Patientenfeedback
    • Post-operative Wundinfektionsrate

Quellen

Quellen bearbeiten
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  • Wurpts G, Aberer W, Dickel H, et al. Guideline on diagnostic procedures for suspected hypersensitivity to beta-lactam antibiotics: Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) in collaboration with the German Society of Allergology (AeDA), German Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the German Contact Dermatitis Research Group (DKG), the Austrian Society for Allergology and Immunology (ÖGAI), and the Paul-Ehrlich Society for Chemotherapy (PEG). Allergo J Int. 2019;28(5):121-151. doi:10.1007/s40629-019-0100-8


Einzelnachweise


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